CADASIL诊断与排除标准

1．伴有皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病
　　伴有皮质下梗死和脑白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalop-athy，CADASIL) 最早在20世纪70年代报道于欧洲，现欧美、非洲及亚洲均有病例报道。 Sourander与Walinder(1977)曾描述了一种家族遗传性的非动脉硬化性非淀粉样变脑血管病。患者中年起病，以反复发生缺血性脑卒中，逐渐出现多发性脑梗死及痴呆为临床特征。直到1993年，Tournier-Lasserve在法国2个家系分析中，将此病的基因定位后，才命名为"伴有皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病"，他们将此病命名为"遗传性多发梗死性痴呆"。同年，Stevens等报道了类似的病例，并称之为"慢性家族性脑血管性脑病"。此后，不断有相关报道。
　　1999年，国内谢淑萍等首次报道了一个CADASIL家系。
　　本病是一种非动脉硬化性、非淀粉样血管病性脑血管病，以中青年起病、反复发作皮质下梗死、偏头痛发作、血管性痴呆等为特征，临床表现类似Binswanger病，但无高血压病史，且有明显的常染色体显性遗传的家族聚集现象。本病多于33～36岁，平均(46.2±9)岁起病，最多见症状为TIAs和皮质下缺血性卒中(占71％)，与经典的腔隙性脑梗死或脑干综合征相似。许多病人还可出现皮质下痴呆、步态障碍、小便失禁和假性延髓麻痹；40％病人可出现偏头痛样头痛，多在26±8岁出现，其中87％有先兆症状。尚有30％可出现精神异常和10％患者出现痫样发作。
　　【遗传学与临床表现】有研究提出，如果CADASIL综合征的主要表现是偏头痛和心理障碍的，则称为CADASILM，以区别其他表型。但本型的基因位置与CADASIL在同一区域。另外，脑神经受损的症状较少，如有则为脑干受损而致，脑神经本身导致，脊髓损害罕见。平均病程23岁，Kaplan-Meier分析显示平均存活时间为67～69岁。
　　CADASIL为常染色体显性遗传，致病基因Notch3定位于19p13.1，包含有33个外显子，编码一个2321氨基酸的跨膜蛋白，其细胞外结构域包含有34个EGF重复片段。本病多由该基因第3或4外显子突变所致。病理学上，CADASIL为全身性血管病，但以脑血管受损为主。表现以非动脉粥样硬化性、非淀粉样血管病性血管病所致的脑皮质下多发性梗死灶和弥散性脑白质异常为特征。对这些受损小动脉超微结构检查可见动脉中膜出现特征性颗粒状嗜锇性物质沉积改变，常规病理检查呈PAS阳性，电子显微镜下可见此嗜锇颗粒为电子稠密物质聚集。这些改变可干扰血脑屏障完整性，并可使血供受限。此病理现象不仅在脑血管活检发现，皮肤、肌肉或神经活检亦可发现同样病理改变，从而为本病的确诊提供依据。
　　影像学上有类似Binswanger病的表现，MRI显示在脑室周围白质、脑干、小脑中脚、基底节区和丘脑部位多发性小的线状、点状病灶，可在皮质下对称融合成片状。
　　CADASIL临床确诊标准：在可能CADASIL诊断标准的同时，与第19号常染色体连锁和(或)病理证实有颗粒状嗜锇性物质沉积改变的小动脉病。
可能为CADASIL的诊断标准：
①50岁前发病；
②出现下列临床表现中至少2条：症状持久的脑卒中发作、偏头痛、明显的情感异常、皮质下痴呆；
③无脑血管病的危险因素；
④常染色体显性遗传证据；
⑤MRI显示脑白质异常，而无脑皮质梗死灶。
【可疑为CADASIL的诊断标准】
①患者多中年发病（50岁后发病）；发病早期的主要表现是记忆力下降。
②反复发生症状不持久的脑卒中发作；轻度情感异常；多发性脑梗死及皮质性痴呆；
③有轻度的脑血管病危险因素，如轻度高血压、轻度高脂血症、吸烟、口服避孕药；
④家系遗传：家系中有多个成员发病，符合AD系谱的特点；遗传情况不明。
⑤皮肤活检可见患者皮肤小血管玻璃样变。
⑥影像学检查：MRI显示非典型性脑白质病。可见，脑室周围多发的梗死灶及白质变性，可累及两侧半球皮层、白质及脑室周围、基底节、桥脑白质等部位。
【CADASIL排除诊断标准】
①70岁后发病；
②严重高血压或伴有心脏病或全身性血管病；
③家族中无类似发病者。
【典型病例】
　　国内首次报道了第一个CADASIL家系，先证者为一女性，38岁。主因"右侧偏瘫、记忆力下降2年余"，以"脑病变性质待查"，于1999年4月12日收入北京宣武医院。患者于2年前无明显诱因出现说话不利，右侧肢体无力，无头痛头晕，无发热。当地医院检查，四肢腱反射增强，双侧病理反射阳性，右侧肢体肌力较左侧稍减弱。头颅CT示"脑白质病�"，按"脑梗塞"治疗，1个月后症状有所好转，自觉记忆力减退。患者既往体健，无高血压、糖尿病和高血脂史。
　　查体示：记忆力正常，计算力略差。眼球运动正常，双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在，无眼震。伸舌稍右偏，示齿居中。右上、下肢肌力为5度弱，四肢腱反射亢进，双侧Hoffmann征及PusseP征阳性，双侧Babinski征阴性，双侧踝震挛阳性。四肢肌力、肌张力正常，双侧感觉正常，共济运动准。辅助检查中，血脂全项、肝肾功能、血糖、血尿常规等均正常。三角肌处皮肤活体检查发现小血管管壁增厚，管腔变窄，血管中层玻璃样变。
　　基因检测：发现患者及其姐姐(未发病者)NOTCH3基因第4外显子有突变。
　　影像学检查示：患者姐弟的CT均可见，但当地的CT显示欠清楚。患者的头颅CT可见多发白质变性；MRI清晰可见多发白质变性及小梗死病灶，病灶大小不一，均呈长T1、长T2信号，病灶累及双侧半球、脑室周围、脑干、桥脑，小脑未见病灶；梗死灶分布在底节区，MRA(血管的磁共振影像)显示颅内血管正常。
　　该患者家系中，其父43岁死于脑卒中，生前无高血压、糖尿病等动脉硬化因素。患者的2个姐姐和1个弟弟均以脑卒中发病，有不同程度的智力障碍，最后均呈去皮层状态死亡。患者姐弟4人发病年龄分别为29、31、37、31岁，患者2个姐姐和1个弟弟死亡年龄分别为35、39、32岁。患者的1个姐姐死后在当地医院进行脑部尸体解剖，颅内小血管明显玻璃样变，因对本病不认识，因而未做有关CADASIL的特殊检查。患者以记忆力下降、卒中样发作为主要临床表现。姐弟4人均无高血压、糖尿病史。
　　患者姐弟CT均有多发的病灶，患者本人的MRI可见多发白质病灶及梗死灶，累及两侧半球皮层下白质及脑室周围、基底节、桥脑白质，小脑未见病灶。患者皮肤活检可见皮肤小血管玻璃样变。患者及其一姐(未发病)的基因NOTCH3突变。
　　【预后】CADASIL预后较差，病情呈进行性发展。
　　【治疗】目前尚无特殊治疗方法。使用北京市东城区朝阳门医院研制的中成药"救脑益智胶囊" 治疗能够起到①延缓病情发展；②稳定病情、抑制发展；③改善症状的作用。